Его путь в кино начался в 1926 году, когда Марк Семенович привез в Москву свой сценарий «Последний оплот» (из истории крымского подполья), который был сразу же куплен. Несколько лет он проработал на Ленинградской киностудии - сначала ассистентом режиссера и помощником по монтажу, а потом начал снимать самостоятельно.
Первые фильмы, поставленные Донским совместно с М.А. Авербахом, – «В большом городе» (1928), «Цена человека» (1929).
Известность принёс ему фильм «Песня о счастье» (1934, совместно с В.Г. Легошиным). Наиболее значительные произведения Донского 1930-х – кинотрилогия о детстве и юности М.Горького – «Детство Горького» (1938), «В людях» (1939), «Мои университеты» (1940). В фильмах Донского формирование личности писателя показано на широком фоне провинциальной жизни дореволюционной России.
В годы Великой Отечественной войны Донской поставил фильмы «Как закалялась сталь» (1942), «Радуга» (1944), «Непокорённые» (1945).
В 1944 году голливудская Академия искусств, признав фильм «Радуга» выдающимся произведением мирового киноискусства, присудила ему высшую свою премию – «Оскара». Но по неизвестной причине приз этот, увы, так и не был вручен режиссеру. В своей стране за картину «Радуга» Марк Донской получил еще одну почетную награду – Сталинскую премию СССР...
Большим достижением Донского стал фильм «Сельская учительница» (1947), где в главной роли снялась Вера Марецкая.
В 1956 году ЮНЕСКО распространила каталог с именами 28 самых великих кинематографистов. Вместе с Эйзенштейном, Пудовкиным, Довженко в этом списке занял почетное место и Марк Донской.
К творческим достижениям режиссера можно отнести и фильмы «Мать» (1956) и «Фома Гордеев» (1959), снятые по произведениям Горького. В 1960-е Марк Донской обратился к ленинской теме, поставив фильмы «Сердце матери» (1966) и «Верность матери» (1967).
Всего в фильмографии режиссера более 20 картин, и хотя не все они были «приняты» в Советском Союзе, но высоко оценены на различных престижных международных кинофестивалях.
Народный артист СССР, лауреат нескольких государственных премий и ряда кинематографических кинофестивалей - Донской был награжден двумя орденами Ленина, орденом Трудового Красного Знамени, медалями и другими наградами.
Скончался Марк Семенович Донской в Москве 21 марта 1981 года, был похоронен на Новодевичьем кладбище столицы.